Skip to content

Ukierunkowane zmiany aktywujące kinazę w ostrej białaczce limfoblastycznej podobnej do Ph AD 6

2 miesiące ago

356 words

Wszystkie fuzje kinazy zachowały nietkniętą domenę kinazy tyrozynowej (Fig. S8 w Uzupełniającym Dodatku 2) i zostały znalezione za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ, aby być obecnym w dominującym klonie podczas diagnozy (Fig. S9 w Dodatku 2). Trzydziestu pacjentów z rearanżacją CRLF2 badano za pomocą sekwencjonowania transkryptomu i sekwencjonowania całego genomu (Figura 2 i Fig. S10 w Dodatku 2). Znaleźliśmy dodatkowe zmiany aktywujące JAK-STAT u 5 z 11 pacjentów z przegrupowaniem CRLF2, ale bez mutacji JAK; zmiany te obejmowały mutacje IL7R (4 pacjentów), mutację FLT3 (1 pacjent) i delecję SH2B3, która koduje LNK regulatora JAK2 (1 pacjent). Jeden pacjent miał fuzję IQGAP2-TSLP; doprowadziło to do nadekspresji TSLP, która koduje grasiczą zrębową limfopoetynę, ligand dla CRLF2. Dwaj pacjenci mieli fuzje, które deregowały białkową kinazę tyrozynową 2. (PTK2B lub FAK2). Zatem, wiele zmian aktywujących kinazę prawdopodobnie będzie współdziałać z przegrupowaniem CRLF2 w leukemogenezie.
Mutacje sekwencji i ogniskowe delecje aktywujące sygnalizację JAK-STAT, w tym w IL7R, FLT3, SH2B3, JAK1 i JAK3, zidentyfikowano u 31 pacjentów bez rearanżacji CRLF2 lub innych fuzji kinaz. Piętnastu pacjentów miało zmiany tylko w szlaku Ras, w tym NRAS, KRAS, PTPN11, NF1 i BRAF (Ryc. 2 i Ryc. S11 w Dodatku 2). Jedenaście pacjentów miało mutacje w wielu genach, z dowodami subklonalności u 7 z 8 pacjentów, którzy przeszli sekwencjonowanie całego genomu lub całego egzonu (Tabela S14 i Ryc. S12 w Dodatku 2). Szczegóły fuzji nie-kinazy i mutacji sekwencji podano w sekcji Wyniki Dodatku 2 do Dodatku.
Po analizie danych dotyczących ekspresji genów z sekwencjonowania transkryptomu, pacjenci z przegrupowaniami klasy ABL, EPOR lub JAK2 grupowali się oddzielnie od tych z innymi zmianami w szlaku JAK-STAT lub Ras (Fig. S13 w Dodatku 2). Odkryliśmy również różnice w wynikach między podgrupami ALL podobnymi do Ph, z pacjentami, którzy przeorganizowali JAK2 lub EPOR, mając najgorszy wynik (Tabela S15 i Ryc. S14 w Dodatkowym dodatku 2).
Jak wcześniej opisano, 4,5,11 stwierdziliśmy wyższą częstość zmian IKZF1 (delecja lub mutacja punktowa) u pacjentów z ALL podobnym do Ph niż u pacjentów z BCR-ABL1-ujemnym all-inem bez Ph (166 z 244 [ 68%] vs. 204 z 1241 [16%], P <0,001) (tabela S16 w dodatku uzupełniającym 2). Zmiany IKZF1 były częstsze u pacjentów z białkami podobnymi do Ph, którzy mieli fuzję kinazy (140 z 180 [78%]) niż u osób z mutacją sekwencji (14 z 43 [33%], P <0,001) (ryc. [podobne: kwidzyn dyżury aptek, robaczyca serca, rehabilitacja szpitalna ]

Powiązane tematy z artykułem: kwidzyn dyżury aptek rehabilitacja szpitalna robaczyca serca