Skip to content

Ukierunkowane zmiany aktywujące kinazę w ostrej białaczce limfoblastycznej podobnej do Ph AD 7

1 miesiąc ago

45 words

Ponadto pacjenci z ALL podobnym do Ph, którzy mieli zmianę IKZF1, mieli gorsze medianowe (. SD) 5-letnie przeżycie wolne od zdarzeń, w porównaniu z pacjentami, którzy mieli Ph-like ALL bez zmiany IKZF1; te różnice przeżywalności obserwowano u dzieci z ALL wysokiego ryzyka (48,6 . 7,0 vs 71,7 . 8,0 lat, P <0,001) oraz u młodych dorosłych (18,5 . 11,8 vs. 42,9 . 18,7 lat, P <0,001) (ryc. S15 w Uzupełniającym dodatku 2). Kiedy rozważano zmiany IKZF1 w połączeniu z mutacjami w innych limfocytowych czynnikach transkrypcyjnych (ETV6, EBF1, ERG, PAX5 i TCF3), stwierdzono, że 86% pacjentów z Ph-like ALL (209 z 244) miało zmiany wpływające na rozwój układu limfatycznego, w porównaniu z 61% pacjentów z ALL niezwiązanych z Ph (762 z 1241, P <0,001). Aktywność inhibitorów kinaz tyrozynowych w WS-ALL
Figura 3. Figura 3. Odpowiedź na inhibitory kinazy tyrozynowej. Panel A pokazuje proliferację pierwotnych komórek Arf – / – pre-interleukiny-7 ekspresjonujących dominującą ujemną izoformę Ikarosa (Ik6) z pustym wektorem, RCSD1-ABL1, RCSD1-ABL2, SSBP2-CSF1R lub PAX5-JAK2 w brak cytokiny. Panel B pokazuje wzrost komórek Arf – / – pre-B w rosnących stężeniach dazatynibu. Panel C pokazuje konstytutywną fosforylację STAT5 i CRKL (odpowiednio pSTAT5 i pCRKL). Komórki wyrażające fuzje ABL2, CSF1R i JAK2 mają zwiększoną aktywację STAT5, która jest hamowana przez dasatinib w RCSD1-ABL2 i SSBP2-CSF1R oraz przez ruksolitynib w PAX5-JAK2.
W celu określenia właściwości transformujących fuzji kinazowych, oceniliśmy ich zdolność do indukowania proliferacji niezależnej od cytokin w mysich komórkach Ba / F3 zależnych od interleukiny-3 oraz zależnych od interleukiny-7 komórek Arf – / – pre-B30,31 wyrażających dominującą izoforma ujemna Ikaros, Ik6.6 Ekspresja wszystkich testowanych fuzji (RCSD1-ABL1, RANBP2-ABL1, ZMIZ1-ABL1, RCSD1-ABL2, SSBP2-CSF1R i PAX5-JAK2) nadawała proliferację niezależną od cytokin (Figura 3A i Fig. S16 w Uzupełniającym dodatku 2). Fuzje ABL1, ABL2 i CSF1R były wrażliwe na imatinib inhibitorów klasy ABL (stężenie hamujące 50% [IC50], 135 do 900 nM) (danych nie pokazano) i dasatinib (IC50, do 2 nM), podczas gdy PAX5- JAK2 nie była wrażliwa na te środki (Figura 3B). Zaobserwowano różnice w aktywacji szlaku sygnałowego między fuzjami. Wszystkie fuzje aktywowały STAT5, który był hamowany przez dasatinib w komórkach wyrażających fuzje ABL1, ABL2, CSF1R lub PDGFRB, 11 i inhibitor JAK2 ruksolitynib atenuował fosforylowane STAT5 w komórkach wyrażających PAX5-JAK2. Fosforylacja CRKL, celu ABL1 i ABL2, była widoczna tylko w komórkach wyrażających te fuzje (Figura 3C)
[więcej w: olejek kokosowy do włosów, olejek jojoba, mezoterapia igłowa ]

Powiązane tematy z artykułem: mezoterapia igłowa olejek jojoba olejek kokosowy do włosów