Skip to content

Ukierunkowane zmiany aktywujące kinazę w ostrej białaczce limfoblastycznej podobnej do Ph AD 9

1 miesiąc ago

436 words

Ponieważ ALL BCR-ABL1-dodatni stanowi więcej niż 20% przypadków prekursorowych limfocytów B w tej grupie wiekowej, około połowa młodych dorosłych z prekursorami komórek B z ALL jest kandydatami do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej. Częstotliwość występowania WS-ALL u starszych osób z ALL jest nieznana, ale wymaga badań w związku z gorszym wynikiem leczenia w tej grupie wiekowej. Zidentyfikowaliśmy kilka podgrup podobnych do Ph-podobnych, odróżnianych przez typ obecnego receptora cytokinowego lub kinazowego. Częstotliwość przegrupowania CRLF2 (47%) i współistniejąca mutacja JAK1 lub JAK2 (55% wśród pacjentów z rearanżacją CRFL2) w całej kohorcie są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, 11,35 z najwyższą częstością obserwowaną u nastolatków ALL (60%). Poprzednie doniesienia wykazały, że ruksolitynib będący inhibitorem JAK2 jest aktywny w modelach ALL z rearanżacją CRLF2, co sugeruje, że inhibitory JAK można stosować w leczeniu tych pacjentów wysokiego ryzyka.36,37
Druga ważna podgrupa Ph-like ALL charakteryzuje się fuzjami obejmującymi geny kinazy klasy ABL. Zidentyfikowano wiele fuzji ABL1 i PDGFRB oraz nowe cele przegrupowania, w tym ABL2 (znany również jako gen związany z Abelsonem lub ARG) i CSF1R (kodujący receptor czynnika stymulującego powstawanie kolonii makrofagów), o których wiadomo, że odpowiadają na imatinib inhibitora ABL1. .38,39 Co ważne, wykazaliśmy, że komórki pre-B wyrażające fuzje ABL2 i CSF1R aktywują onkogenne szlaki sygnałowe i proliferację komórkową, która jest silnie hamowana przez dazatynib w stężeniach podobnych do tych dla BCR-ABL1, innych fuzji ABL1 i EBF1-PDGFRB. .11
Uderzającym odkryciem była wysoka częstotliwość przegrupowań aktywujących JAK2, szczególnie u młodych dorosłych. Fuzja zakodowana PAX5-JAK2 aktywowała sygnalizację JAK-STAT i nadawała proliferację niezależną od cytokin, która była wrażliwa na ruksolitynib. Poprzednio zidentyfikowaliśmy jednego pacjenta z Ph-jak ALL, który miał tajemniczą insercję EPOR, kodującą receptor erytropoetyny, do locus łańcucha ciężkiego immunoglobuliny; obecne badania pokazują, że wprowadzenie EPOR do IGH i IGK jest powtarzającym się wydarzeniem w Ph-like ALL. Ludzkie komórki białaczkowe z przegrupowaniem EPOR wykazują aktywację sygnalizacji JAK-STAT i są wrażliwe na inhibitory JAK ex vivo. Tak więc hamowanie JAK jest szeroko stosowanym podejściem do leczenia w ALL podobnym do Ph.
Zidentyfikowaliśmy również odrębne podgrupy pacjentów z ALL podobnym do Ph, którzy mieli mutacje sekwencji lub zmiany strukturalne genów zaangażowanych w sygnalizację JAK-STAT lub MAPK. Zmiana IKZF1 była mniej powszechna u takich pacjentów niż u pacjentów z białkiem podobnym do Ph, którzy mieli przegrupowanie kinaz, a przegrupowanie regulatorów transkrypcji i modyfikatorów chromatyny było bardziej powszechne (Fig.
[przypisy: Upadłość transgraniczna, wzorcowanie termometrow, Azeloglicyna ]

Powiązane tematy z artykułem: Azeloglicyna Upadłość transgraniczna wzorcowanie termometrow